试析氯喹/羟氯喹（4-氨基喹啉类）用于治疗CoViD相关病症的生物化学原理
一、 喹啉环上带负电的7-氯基与鸟嘌呤上的2-氨基接近。
这个化学特征使得喹啉能够在DNA及RNA合成时挤占鸟嘌呤的位置，从而阻止其复制。专门针对RNA，能使其失活或者变异，并使其无法生产合格的蛋白质，并消耗掉大量病毒所需氨基酸。大量畸变蛋白会消耗溶酶体，从而阻止细胞自噬及病毒RNA的破出。
还有一个潜在的功用：RNA正反正复制过程中，因为喹啉的占位，会诱导大量病毒的变异。对于新发端的烈性病毒，可以加速其毒性弱化的过程，更快提升病毒与人体免疫系统的相容性。亦即促使病毒自己治疗自己，以适应新宿主环境。当然，这也会对毒性弱化的病毒谱系带来毒性升高的潜在的风险。
二、抗磷酸化。
- 阻止Vps34磷酸化，
- 压制PtdIns3P的合成，延宕溶酶体运输，阻止细胞自噬，阻止病毒RNA外膜溶解后透出。
- 失活细胞内的传输机制，阻止病毒侵入细胞核，压制病毒从细胞中逃逸。
- 抑制ADP磷酸化，
- 干扰核酸的合成，延缓病毒繁殖速度，降低病毒复制数量。
- 通过抑制ATP的生产与传递，使得细胞整体失能，降低细胞活性，从各个方面冻结病毒的活动。
三、提升PH值
- 胞内高PH值环境，抑制促炎症因子产生，从而避免炎症因子风暴。
- 内吞体内PH值升高，不利于病毒RNA壳体的溶解，从而抑制病毒RNA逃逸。
- PH值的改变，影响对有PH值依赖的病毒环节，延缓病毒复制。
四、磷酸氯喹与羟氯喹的选择
上述3项化学特性，都对剂量高度依赖。临床上需要根据病程快速调整用量，而羟氯喹因其吸收性好，对剂量反应速度灵敏，操控性更好，副作用也小。
更为关键的是，抗磷酸化是可能是新冠肺炎的一项关键治疗能力，羟氯喹抗磷酸化的能力更强。而磷酸氯喹又因为引入了磷酸根，进一步削弱了抗磷酸化指标。
因此，建议毫无悬念推荐羟氯喹。
五、病理学依据
根据病理学分析，COVID-19 致使患者死亡的主要原因是触发体内细胞因子风暴，进而引起急性呼吸窘迫导致。单纯从细胞因子释放的浓度看，细胞自噬过程释放的因子数量最多，特别是免疫细胞的自噬。从抑制细胞自噬的角度选择药物，羟氯喹在治疗狼疮、类风湿方面的长期医学实践可以作为重要的选择依据。
羟氯喹在治疗实践中，被认为能够通过调动调节性T细胞压制免疫系统的过度反应，直接体现在降低紫外线光敏性上。Tregs通过其负调节免疫能力，关闭炎症应答，从而避免失控的因子风暴。具体针对病毒性肺炎的Tregs研究，参考 Cell 2015;162:1078-1089 ，双调蛋白(amphiregulin)中的选择性Treg缺陷会引起重症急性肺损伤和低氧血症。
研究认为，SARS-CoV-2病毒是通过ACE2表达侵入细胞的。病理推测会有一个从上呼吸道感染逐步扩散到下呼吸道而引发肺炎的过程。但实病例分析看到，病人很少有普通感冒症状，少量SARS-Cov-2能够迅速在体内扩散并突然爆发。因此高度怀疑该病毒侵入人体后，第一步扩散是通过免疫细胞的不完全吞噬，在免疫细胞内部大量繁殖，并运输到全身各处。羟氯喹可以通过提升内吞体的PH值，及稳定溶酶体膜的方式，停止溶解病毒蛋白质外壳，封锁病毒RNA从内吞体中逃逸。
六、毒副作用
其毒副作用主要是：
- 对处于增殖阶段的细胞不利，
- 对需求大量蛋白质的细胞不利，
- 对能量需求大的细胞组织不利，比如当呼吸窘迫综合征时，会进一步恶化机体能量供应。
- 消化不掉的蛋白质卡在囊泡中，影响通透性，对视觉相关的组织器官不利。
- 会卡在DNA双链结构上，有可能引起DNA链的断裂，造成细胞凋亡或者癌变。
可以总结出氯喹对孕产妇、少年儿童副作用非常大，对各种腺体、骨髓等组织不利，会引起眼部病变，还有就是可能致癌。
七、总结
重中之重：剂量和时相。
综上所述，4-氨基喹啉类药物有多种对抗SARS-CoV系列冠状病毒的综合能力。但是这些能力都高度依赖剂量。临床上需要积累更多的经验积累。建议在确诊后就开始低剂量使用，中期开始提高剂量，危重尝试高剂量冲击治疗。
根据上述药理学分析，氯喹类药物也应该适用于其他类似病毒性疾病，比如甲流，SARS, MERS等。
作为疟疾治疗的主力军，4-氨基喹啉类药物被长期使用和研究，无论临床、研究还是生产，都有了非常丰富的经验。但是针对急性冠状病毒病症及重度流感病症上的应用还比较少，需要更多临床积累，并通过联合用药调整上述3项治疗能力。更重要的药物研发，需要投入对4-氨基喹啉类药物的更多关注，期待有广谱的抗流感及冠状病毒的喹啉类药物研发成功。
药物研究可以针对喹啉的不同药效分别研究，寻求最佳的增抑策略，提升疗效，降低副作用，降低耐药性。不过需要警惕对碱基对的替代作用，避免造成类似马兜铃酸与DNA形成加合物，对健康细胞造成极大的癌变风险。当然拿捏好的话，同样可以利用病毒或者肿瘤细胞快速复制的特点，诱导其从恶性顶点快速滑落到良性。如果从这方面找突破口的话，需要同时提升其不稳定性，力促其在体内快速降解代谢。
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